注射剂主药及其附加剂与渗透压相关的问题

《中国药典》规定，注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性，这类物质统称为注射剂的附加剂。
 选择品种与使用的浓度对机体无毒性，与主要无配伍禁忌，不影响主要的疗效与含量测定。制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同用途。
 

• 增加主药溶解度的附加剂

增加主药溶解度的方法有：

1. 采用混合溶剂或非水溶剂。
2. 加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。
3. 在主药的分子结构上引入亲水基团。
4. 加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。但使用吐温-80时，可能使含酸性的药物、苯甲醇、三氯叔丁醇等的作用减弱，应予注意。
5. 加入助溶剂。

常用的有：

• 吐温-80 ：常用的增溶剂，常用量0.5%-1%.主要应用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，故要慎用。

但要注意：鞣质或酚性成分，溶液偏酸，加入吐温-80会出现浑浊。
含酚性成分，加入吐温-80降低杀菌效果。
吐温-80灭菌过程中，会出现浑浊。
用法：先将被增溶药物与吐温-80混匀，再溶解。

• 胆汁：胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%.常用的有牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁等，有　杂质，需要加工处理。

但要注意：药液的PH，PH大于6.9，性质稳定。PH小于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。

• 甘油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为15%-20%.
• 其他助溶剂如：有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。复合溶剂系统。

 

• 帮助主药混悬或乳化的附加剂

混悬剂、乳化剂

1. 助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：

• 无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；
• 耐热，在灭菌条件下不失效；
• 有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；
• 供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm.

1. 常用的助悬剂：吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。
2. 常用的乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普流罗尼F－68、氧乙烯丙烯聚合物等。

 

• 防止主药氧化的附加剂

目的：为了防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象。
防止主药氧化除采用降低温度，避免光照，驱尽氧气，调至稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外，加入抗氧剂也起重要作用。
 

1. 常用抗氧剂原理及用量：

原理：抗氧剂为一类易氧化的还原剂。
焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（O.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏血酸（0.05%～0.2%）等。

2. 常用金属络合剂原理及用量：

原理：金属离子加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。
依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为0.01%～0.05%.此外，环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。

3. 驱除氧气的惰性气体：

将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空间的氧气，然后再封口。
 

• 调节pH值的附加剂：包括酸、碱和缓冲剂。

目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。
从机体的适应性和稳定性考虑，药液应调至适宜的pH值范围。在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。
常用调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
 

• 抑制微生物繁殖的附加剂

为了防止注射剂在制造和使用过程中污染微生物，特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。
抑菌剂应符合下列要求：
（l）抑菌效能可靠；
（2）对人体无毒害；
（3）与主药无配伍禁忌，不影响药效与质量检查；
（4）性质稳定，不易受温度、pH等影响而影响抑菌效果；
（5）不与橡胶塞起反应。
注射剂中常用的抑菌剂及用量：苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0.25%～0.5%）、硝酸苯汞（0.001%～0.002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金类（0.1%左右）等。
 

• 减轻疼痛的附加剂

为减轻注入注射剂时人体产生疼痛，应酌加局部止痛剂。
常用的止痛剂及用量：苯甲醇（1%左右）、盐酸普鲁卡因（0.5%～2.0%）、　盐酸利多卡因（0.2%～l.0%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）。
 

• 调节渗透压的附加剂

维持血浆的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压），不仅是细胞生存所必需，而且与保持体内水分平衡有关，故注射剂的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）应尽量与血浆相等。凡与血浆、泪液具有相同渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的溶液称为等渗溶液，例如：0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液。注入高渗溶液，红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩，然而机体对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）具有一定的调节功能，只要输入量不太大，速度不太快，不致产生不良影响。
故临床上静脉注入10%、50%葡萄糖等高渗溶液是无害的。
可是大量注入低渗溶液，有可能导致溶血现象，必须避免，0.45%氯化钠溶液发生溶血，0.35%氯化钠溶液可完全溶血。
脊椎腔内注射，必须用等渗溶液。
常用渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐或枸橼酸盐等。
常用的调节等渗的计算方法是冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。
 
（一）冰点降低数据法
血浆冰点为-0.52℃，任何溶液，其冰点降低为-0.52℃，即与血浆等渗。
为方便计算，以计算式表示：W=(0.52-a)/b
式中，W为配置等渗溶液需加等渗调节剂的百分比含量(W/V)；a为药物溶液的冰点下降度数；b为等渗调节剂的1%溶液的冰点下降度数。
例如：已知血浆冰点值为-0.52℃，1%氯化钠的冰点值为-0.58℃，1%普鲁卡因溶液的冰点值为-0.12℃，则预配制2%的普鲁卡因溶液100ml，应加入（        ）氯化钠调节等渗。
A、0.24g                   B、0.48g                 C、0.68g                   D、0.90g
计算：应加入氯化钠的量W=（0.52-0.12*2）/0.58=0.48%（g/ml），故应选择B答案。
 
（二）氯化钠等渗当量法
氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数，常用E来表示。
 为方便计算，以计算式表示法1：NaCl%=0.9%-Gl*E1-G2*E2
式中，G1、G2为药物的百分浓度；El、E2为药物的氯化钠等渗当量。
例如：配制含1％溴酸后马托品的等渗滴眼液100ml，需加氯化钠（  ）克（1％溴酸后马托品溶液的氯化钠等渗当量为0.17）
A  0.73            B  0.438          C  0.541          D  0.17
计算：应加入氯化钠％＝0.9％－1％×0.17＝0.73％ 
0.73％×100＝0.73 ，故应选择A。
以计算式表示法2：其计算公式为：X=0.009v-EW
其中，X为配成v ml等渗溶液需要加入的氯化钠的量；v为配置溶液的体积（ml）；E为1克药物的氯化钠等渗当量；W为药物的克数。
 
（三）等渗溶液与等张溶液
等渗溶液：渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）与血浆渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）相等的溶液。有些等渗溶液（硼酸、盐酸麻黄碱、盐酸可卡因、盐酸乙基吗啡）不能使红细胞的体积和形态保持正常。