ALL患儿突发严重低钠血症，罪魁祸首竟是它！

一名6岁女童，因“发热伴血象异常3天”入院，既往无特殊病史。入院后完善骨髓检查，诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL），给予VDLP（长春新碱+柔红霉素+培门冬酶+泼尼松）诱导方案化疗。患儿于化疗第17天突然出现头痛、腹痛，嗜睡，查血钠123mmol/L，血氯92mmol/L，血浆渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）270mOsm/L，行头颅MRI检查未见明显异常，监测血压正常，血糖、血肌酐、转氨酶、甲功三项及皮质醇、醛固酮均正常。
患儿既往无异常病史，无中枢神经系统白血病浸润，化疗前及期间动态复查电解质正常，化疗期间饮食正常，无呕吐、腹泻。突然出现低钠血症，到底是何原因呢？

病因
据统计，在住院患者中，有约1/3的低钠血症是由于抗利尿激素不适当分泌综合征造成。
 
抗利尿激素不适当分泌综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH）是某些因素使患者体内抗利尿激素（ADH）分泌异常增多或活性增强，增加了肾集合管对水的通透性，从而导致机体排水减少、尿钠排泄增多以及稀释性的低钠血症等一系列临床表现的综合征。

SIADH诊断标准
1. 血钠降低（＜130mmol/L）。②尿钠增高（＞30mmol/L）。
2. 血浆渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降低（常小于275mOsm/L）。
3. 尿渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）>100mOsm/L，可高于血渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。
4. 无低血容量表现。
5. 除外甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、利尿剂使用等原因。

SIADH临床表现
主要表现为原发疾病的表现以及低钠血症的表现。而低钠血症表现又主要由低血钠的发展速度和程度决定。
 
➤血钠大于120mmoL/L或发展缓慢(发病超过48小时)的低钠血症患者，通常只有轻微的临床症状，甚至可无明显不适。
 
➤血钠低于120mmol/L时，临床上可出现乏力、嗜睡、恶心、呕吐、记忆力下降、注意力难以集中等，可伴有定向障碍、构音障碍、幻觉、精神错乱、四肢肌力减退、共济失调、扑翼样震颤及昏迷等体征。
 
➤短时间内（<48h）血钠下降至120mmol/L以下者，可发生急性脑水肿，甚至发生性脑损伤，病死率高。
 
➤血钠低于90-105mmol/L时，可出现严重水中毒导致死亡。

SIADH患儿的特点
1. 无饮食不佳导致钠摄入不足及呕吐腹泻导致钠丢失过多的证据。
2. 无低血容量的表现。
3. 血钠及血浆渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降低。
4. 未使用利尿剂，亦无甲状腺及肾上腺功能异常。
5. 有腹痛、头痛及嗜睡等症状。均符合SIADH。

讨论
在肿瘤患儿中，SIADH可作为副瘤综合征出现，也可由于某些化疗药物导致，包括长春碱类、环磷酰胺及顺铂等。而该例患儿正是在应用两剂长春新碱化疗后出现了严重的低钠血症，考虑是由长春新碱所导致的SIADH。
 
长春新碱通过对下丘脑、神经垂体束或垂体后叶部位的直接神经毒性作用，改变ADH分泌的正常渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）控制，引发患者的低钠血症。儿童ALL SIADH的发病风险在给药后的4-7天达到峰值，且最常发生在诱导化疗期间。
 
关于长春新碱导致儿童白血病患者SIADH及低钠血症的研究报道并不少见。
 
➤Hammond IW等通过分析礼来制药公司的全球安全数据库，共发现76例与长春新碱使用相关的低钠血症和/或SIADH，总体报告率估计为1.3/10万治疗患者。患者平均年龄35.6&plusmn;28.3岁，男性占62%。其中大约75%的患者因白血病或淋巴瘤而接受治疗，且亚洲人占绝大多数。 
 
➤Salvador C等对98例白种ALL儿童患者进行回顾性研究，并同时研究了其他5个在诱导治疗中接受长春新碱的儿童肿瘤队列（霍奇金氏病、尤因肉瘤、威尔姆斯肿瘤、中枢神经系统的良性胶质瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症）作为对比。研究发现，ALL患儿低钠血症发生率高达14.7%，以小龄的男性患者居多，而从化疗第12天开始，其血钠水平就显示出与非低钠血症患者有显著差异。而其他恶性肿瘤组的患者没有表现出显著的低钠血症。研究同时发现ALL患者低钠血症和高甘油三酯血症存在明显重合，从而指出有部分低钠血症可能为假性低钠血症，多由于高脂血症及高蛋白血症所致。
 
➤Janczar S等研究得出，急性淋巴细胞白血病儿童严重低钠血症的发生率为11.9%，而大多数患者在低钠血症发作前不久接受长春新碱治疗，提示与长春新碱密切相关。但低钠血症恢复得相对较快，很少需要特殊治疗，且很少遗留后遗症。
 
➤Seetharam S等对在印度一家三级癌症中心接受治疗的166名新诊断的小儿ALL患者进行研究发现，SIADH的发病率为10.8%，平均钠水平为125 mmol/L，其中72%的患儿在发作前2周内接受了2-3剂长春新碱化疗。发生SIADH的患儿中，有半数没有任何低钠血症的表现，有表现的症状主要有腹痛、便秘、烦躁、癫痫和头痛。低钠血症平均持续时间为2天。每位患者在诱导化疗过程中仅发生过一次低钠血症，均可继续进行进一步化疗，且VCR无任何剂量改变，SIADH无复发。

ALL患者SIADH的治疗
➤无症状SIADH的一线治疗是液体限制。通过导致体液负平衡从而增加血清钠的浓度，因此，每天的水分摄入量必须低于水分流失(尿液、粪便、皮肤和呼吸道)。
 
➤如果患者出现幻觉、嗜睡或呕吐等症状，可静脉输注高渗盐水（3%氯化钠溶液）改善低钠血症。
 
➤但须注意，过快纠正低钠血症有神经系统脱髓鞘风险，所以应严格控制入量与补液速度。

总结
➤ALL患者接受长春新碱化疗后可出现SIADH，导致低钠血症。故在使用长春新碱期间，需注意加强患者电解质监测。
 
➤长春新碱引发的SIADH多于诱导化疗期间出现，因需多次应用长春新碱。且研究表明，三唑类抗真菌药物可增加长春新碱毒性，应尽量避免两者合用。
 
➤长春新碱引发的低钠血症持续时间短，平均为2天，治疗多经限制液体即可，部分严重者可补充3%氯化钠溶液。
 
➤长春新碱引发的低钠血症表现轻重不一，且症状缺乏特异性，当患者出现头痛、腹痛、呕吐、精神意识、抽搐震颤等表现时，应想到低钠血症的可能。
 
➤高脂血症及高蛋白血症可导致血钠假性降低，需注意甄别。