有毒酒精中毒的那些事

摘要

许多含有有毒酒精的产品很容易获得。乙二醇和甲醇存在于许多家用产品中，二甘醇、丙二醇和异丙醇虽然不常发生摄入，但可导致独特的临床中毒，必须尽早识别并给予适当的治疗。如何计算、解读阴离子间隙增加性代谢性酸中毒的鉴别诊断是很重要的。渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙增大可用于识别有毒酒精摄入；然而它有许多局限性。

正文

天气变冷，各种酒类开始上桌，酒精兑水已属比较高端了，让人担心的是连酒精都舍不得，拿一些有毒的酒精（工业酒精）来勾兑，当然还有的是误服或自服，带给我们救治的难题除了危急的病情，还有就是往往无法知晓的病史或发病前的情况。今天我们就来系统研读一下那些有毒的酒精和诊治的那些事。

1.1乙二醇

乙二醇经胃肠道吸收迅速，分布体积为0.7L/kg。乙二醇在浓度小于250 mg/dL时进行一级消除（是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多），半衰期约为4小时。当浓度大于250 mg/dL时，消除变为零级（药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变），从而延长了消除半衰期。当乙醇脱氢酶(ADH)受到竞争性抑制时，如摄入乙醇或使用甲吡唑，乙二醇的代谢会延迟，并变得依赖于肾脏，从而将消除半衰期延长到10小时以上。

乙二醇的代谢主要发生在肝脏，最初由乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶(ALDH)进行一系列氧化，每一步都将NAD+还原为NADH。代谢的限速步骤发生在乳酸脱氢酶将乙醇酸转化为乙醛酸的过程中，由于乙醇酸的积累而导致明显的阴离子间隙代谢性酸中毒。乙醛酸转化为草酸、a -羟基-β-酮基己二酸或甘氨酸。硫胺素是a -羟基-β-酮己二酸生成过程中的辅因子，吡哆醇和镁是甘氨酸生成过程中的辅因子。这些辅因子在解毒治疗方面发挥了作用。草酸则很容易与钙离子结合形成难溶的草酸钙结晶沉淀。尿液镜检可发现草酸钙晶体的存在；虽然尿液中草酸钙晶体的形成可能在各种条件下发生，但大量草酸钙晶体的存在可能表明乙二醇会导致中毒性器官损伤，特别是草酸钙晶体的广泛沉积引起肾脏损伤。a -羟基-β-酮己二酸和甘氨酸途径被认为是无毒的。

服用乙二醇者最初可能看起来像是喝醉了，就像是酒精中毒。暴露后患者不会立即出现酸中毒，直到有足够的时间允许新陈代谢；然而，由于乙二醇，可能会检测到渗透压间隙升高。如果没有摄入乙醇(这会阻止乙二醇代谢)，延迟几个小时后就会出现阴离子间隙增加的代谢性酸中毒，导致潜在的代偿性过度换气。随着酸中毒的恶化和草酸的形成，可能会发生低钙血症、肌酐升高、癫痫发作和心律失常。急性肾损伤在迟发性或未经治疗的乙二醇中毒中很常见。草酸与钙联合可导致低钙血症，继而出现手足抽搐、癫痫发作和QT间期延长。据报道，脑内有草酸钙晶体沉积的脑水肿。

 乙二醇中毒患者如果使用床旁快检的血气分析仪或乳酸检测仪可能会发现患者乳酸升高，这些方法通常依赖于乳酸氧化酶，因乙醇酸的结构与乳酸相似，使用乳酸氧化酶的实验室仪器可能无法区分乳酸和乙醇酸，导致乳酸(往往是大量的)虚假升高。这种假性的乳酸升高，有时被称为“乳酸间隙”，所以使用乳酸脱氢酶的分析仪和基于乳酸氧化酶检测的分析仪之间报告的乳酸浓度会有很大差异，这可能有助于证明乳酸裂隙，从而发现乙二醇中毒。

虽然血清乙二醇浓度本身不能预测预后，但血清乙醇酸浓度与死亡率相关。由于乙二醇会迅速排出，在乙醇酸持续升高时，其血清浓度可能较低或无法检测到。如果可行，乙二醇和乙二醇酸浓度的测定可为乙二醇摄取提供有用的临床和验证性分析信息。然而，大多数医院实验室无法进行乙二醇或乙醇酸水平的检测。根据Porter的研究，初始阴离子间隙大于20 mmol/L和pH<7.30是乙二醇中毒导致急性肾功能衰竭的预测因素(敏感性分别为95.6%和100%，特异性分别为94.4%和88.5%)。

乙二醇毒性的主要治疗方法包括甲吡唑 (如果没有甲吡唑，可以用乙醇)、硫胺素、吡哆醇和血液透析。与乙二醇相比，甲吡唑对ADH具有更高的亲和力，竞争代谢防止乙二醇分解为有毒代谢物。当甲吡唑不可用时，也可用乙醇。与乙醇相比，甲吡唑是首选的治疗方法，因为它更容易给药，不会引起进一步的醉酒或镇静，更强的竞争性抑制ADH，较少出现给药错误。如果没有明显的酸中毒或肾功能衰竭，在不需要透析的情况下使用甲吡唑。 然而，由于甲吡唑显著延长了乙二醇的消除半衰期，在不透析的情况下甲吡唑治疗可能会延长监测和重症监护病房所需的时间。另外甲吡唑不能阻止酸性代谢产物转化为草酸，也不能阻止潜在的肾功能衰竭的发生。  

 甲吡唑以15 mg/kg的负荷量静脉注射，然后每12小时维持剂量10mg/kg，直到乙二醇浓度降至20 mg/dL以下。如果需要超过4个维持量的额外剂量，剂量应增加到每12小时15mg/kg，因为甲吡唑会自动诱导自身的新陈代谢。在透析期间，甲吡唑的剂量应增加到每4小时一次。如果没有甲吡唑，可以用乙醇来竞争性地抑制ADH，通过静脉或口服途径给药，血液水平维持在大约100 mg/dL。与甲吡唑相比，乙醇治疗需要更频繁的实验室测试，以确保乙醇水平保持在适当的水平，并确保不会出现低血糖。由于酒精的额外醉酒作用，患者将需要更密切的精神状态和呼吸监测。目前一般不可以静脉注射乙醇。

理论上，吡哆醇和硫胺素可以帮助乙醛酸从草酸代谢成无毒的代谢物(甘氨酸和a -羟基-β-酮基己二酸)。对于严重酸中毒的患者，可以考虑使用碳酸氢钠。血液透析可以去除乙二醇及其酸性有毒代谢物。乙二醇中毒的患者通常表现为晚期明显的酸中毒和肾功能衰竭，并伴随着尿液中的草酸盐结晶。这种情况不应该等待乙二醇值的确认，而应该紧急进行血液透析。血液透析的适应症取决于具体情况和当地可用的资源。临床医生应与当地中毒中心(医学毒物学家)和肾病学家进一步讨论此病例，并考虑总乙二醇水平、代谢性酸中毒的程度(例如，阴离子间隙>20 mmol/L或pH<7.30)和/或是否存在肾功能衰竭。  

1.2甲醇

甲醇存在于许多产品中，包括几种商业产品中的溶剂，以及挡风玻璃水、复印机液体、燃料添加剂、脱漆剂或稀释剂、防冻液、罐装加热源、除冰液、虫漆和清漆的成分。据报道有饮用后中毒的病例，既有故意的(例如，作为乙醇替代品或自杀企图)，也有意外的(例如，作为污染物存在于非法酒中)。毒性也通过皮肤和吸入暴露而发生。

ADH缓慢地将甲醇氧化成甲醛(其氧化速度约为乙醇的十分之一)。甲醛反过来又被ALDH迅速氧化成甲酸。甲酸和甲醛是线粒体毒素，导致细胞功能障碍，主要发生在中枢神经系统(CNS)，特别是视神经。

摄入甲醇的患者最初可能看起来像是喝醉了，类似于乙醇中毒，因为甲醇是一种比乙醇更短的链醇，所以醉酒的程度通常较轻。由于甲醇代谢缓慢，患者不会立即出现酸中毒；然而，可能会出现渗透压差升高。如果没有服用乙醇来阻断甲醇的代谢，患者可能会在延迟几个小时后发展为进行性阴离子间隙增大性代谢性酸中毒，并随后出现视神经病变，据报道，视力障碍可能导致失明。在一项研究中，甲醇中毒可导致颅内出血和脑梗塞，尤其是基底节，在一项研究中，67%的甲醇中毒患者出现异常的脑CT表现。 

甲醇中毒的主要治疗方法包括甲吡唑(如果没有甲吡唑，则给予乙醇)、活性叶酸或人工合成叶酸，以及血液透析。作为ADH的竞争性拮抗剂，甲吡唑将阻止甲醇代谢成其有毒的代谢物甲酸。甲醇水平超过20 mg/dL被认为是有毒的。一旦ADH被甲吡唑阻断，甲醇的半衰期将增加到50小时以上。与乙二醇不同的是，甲醇在肾脏中没有显著的消除作用，一般认为它是通过呼出的空气来消除的。由于其较长的消除半衰期以及显著的、不可逆（一般）的毒性，通常推荐使用甲吡唑与血液透析联合治疗。叶酸可以帮助甲酸转化为无毒的产物，可以被认为是治疗的辅助手段。另血液透析将迅速清除甲醇和甲酸。

1.3二乙二醇

二乙二醇（二甘醇）是一种工业溶剂，用于各种产品，包括防冻液、制动液、墙纸剥离剂以及织物和染料制造。众所周知，二甘醇因其广泛的可获得性和低廉的成本而被用作药物液体制剂的赋形剂，导致历史上多次大规模中毒事件；第一起此类事件(Massengill灾难)于1937年发生在美国。二甘醇被ADH和ALDH代谢成2-羟乙氧基乙酸，然后被氧化成二乙醇酸。二甘醇酸在琥珀酸脱氢酶上抑制柠檬酸循环，导致肾毒性和神经毒性。进食后的患者，阴离子间隙增加性代谢性酸中毒的发展可能延迟超过12小时。

摄入二甘醇的病人可能会显得醉醺醺的，类似于乙醇中毒。毒性可能会随着新陈代谢进一步发展为胃炎、肝炎、胰腺炎、代谢性酸中毒、昏迷和迟发性神经系统后遗症。在人类病例中一直有急性肾脏损伤的报告。与乙二醇和甲醇中毒一样，使用甲吡唑(如果没有甲吡唑则使用乙醇)可防止分解为更有毒的酸性代谢物。如果患者出现明显的阴离子间隙增加性代谢性酸中毒或肾功能衰竭，则需要进行血液透析。

1.4聚丙二醇

丙二醇在许多药物中用作稀释剂，如劳拉西泮、地西泮、苯巴比妥和苯妥英。丙二醇中毒是一种可预防的潜在危及生命的医源性并发症。丙二醇中毒也用于其他产品，如局部药物、化妆品和作为溶剂。丙二醇经ADH代谢成乳酸，然后经ALDH代谢成乳酸和丙酮酸。

丙二醇摄入也可引起类似于乙醇的醉酒，据报道，大量暴露会产生毒性不良反应，包括明显的乳酸酸中毒(同时产生D-和L-乳酸)、低血糖、癫痫发作和昏迷。也可能发生低血压、心律失常和心血管失代偿。

与产生羧酸代谢物的其他有毒酒精不同，由于乳酸的代谢较快，去除丙二醇源和支持性治疗通常足以治疗丙二醇中毒患者。如果病人出现酸中毒，可能需要用碳酸氢钠治疗。在大量摄入中，甲吡唑可能是有益的。血液透析是有效的，但很少是必要的，对于终末器官毒性如癫痫发作、昏迷、严重肾功能损害的患者，可能需要透析清除D-乳酸并改善酸血症。

1.5异丙醇

异丙醇很容易作为水溶液用作洗手酒精，但也可以在其他产品中见到，如清洁剂、消毒剂、防冻剂、除冰剂、化妆品、溶剂、油墨和药品。因为它容易获得，而且价格低廉，常被酗酒者用作乙醇替代品。随着新冠肺炎的出现，含有60%以上异丙醇的洗手液更容易被人群接触到。

异丙醇的消除半衰期很短，为3至7小时。它被ADH迅速代谢为清除更慢的丙酮。肾脏排泄约80%为丙酮，20%的异丙醇以原型被去除。丙酮具有类似乙醇的CNS抑制活性，由于其消除半衰期较长，它可能延长异丙醇的明显CNS作用。异丙醇是一种仲醇(羟基连接在中心而不是末端) 因此它被ADH代谢成二甲基酮(丙酮)而不是酸。与其他有毒酒精不同，摄入异丙醇不会引起明显的代谢性酸中毒。

摄入异丙醇的患者可能出现类似乙醇中毒的醉酒症状。异丙醇有明显的胃肠道刺激性，可引起呕血和出血性胃炎。大量摄入会导致血管舒张和低血压。异丙醇和丙酮都会引起中枢神经系统抑制。

在患者的呼气中检测到增加的丙酮，血清和尿中酮体检测呈阳性，这可能会误导临床医生诊断为乙醇中毒或糖尿病酮症酸中毒。然而，在没有糖尿或高血糖的情况下，呼气(水果味)和尿液中存在丙酮为异丙醇中毒的诊断提供了线索。此外，丙酮可能会干扰最常见的用于肌酐测定的实验室方法(杰菲反应)而导致血清肌酐假性升高，将血清肌酐升高与正常的血尿素氮(例如，血清肌酐为2mg/dL，血尿素氮水平为5mg/dL)作为考虑异丙醇中毒的提示。

支持性治疗是治疗的主要手段。甲吡唑或乙醇没有适应症，相反可能会延长毒性。血液透析在清除异丙醇和丙酮方面是有效的，但很少需要，因为这些患者通常在支持性治疗下会好转。

2.实验室检测

中毒病人的病史那是相当的不可靠。有许多关于患者因有毒酒精中毒的报道，只有临床医生在鉴别诊断时才能确定他们是否中毒。阴离子间隙和渗透压间隙这两项测试对临床医生来说非常重要。这两项检查有助于将有毒酒精作为鉴别诊断的一个考虑因素，从而更迅速地进行适当的治疗。并有可能使病人免于进一步的伤害或死亡。

2.1阴离子间隙增加性代谢性酸中毒

所有疑似中毒的患者都应接受基本的代谢检查。当发现低血清碳酸氢盐时，临床医生应确定是否存在的阴离子间隙扩大。计算血清阴离子间隙最常用的公式如下：

主要阳离子(钠)和主阴离子(氯化物和碳酸氢盐)在方程式中表示。其他血清阳离子通常不包括在计算中，因为它们的浓度相对较低(例如钾)，它们可能没有被检测(例如镁)，或者很难确定一个数字来代表它们各自的贡献(例如阳离子血清蛋白)。

同样，还有许多其他的血清阴离子(如硫酸盐、磷酸盐、有机阴离子)也很难测量或量化。阴离子间隙的正常范围通常被接受为6到14mEq/L。实际上，阴离子间隙的增加超过正常范围，伴随着代谢性酸中毒，代表着无法测量的内源性(如乳酸)或外源性(如乙醇酸)阴离子的增加。在经典的MUDPILES助记符(表1)中列出了导致这种现象的常见的原因。

表（1）

遇见阴离子间隙增加的代谢性酸中毒的中毒患者，临床医生必须及时调查原因。许多有症状的中毒患者可能会因血清乳酸升高而出现最初的代谢性酸中毒。这一发现可能是由多种原因引起的，包括与组织低灌流有关的酸中毒或最近的癫痫发作。然而，在充分的支持治疗下，阴离子间隙酸中毒应该会得到改善。如果已经给予足够的支持治疗，阴离子间隙代谢性酸中毒恶化，临床医生应考虑形成酸性代谢物的毒素(如有毒酒精)或干扰有氧能量产生而加重乳酸酸中毒的毒素(如氰化物、铁)。未能及时纠正阴离子间隙的增加趋势导致了许多由于遗漏毒素，特别是有毒酒精而导致的不良后果，如果临床医生对患者的化学成分进行连续测试(例如，每隔2小时)，就可以更早地诊断出这种情况。

2.2渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙

血清渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙是一种实验室测试，在评估中毒患者时可能是有用的。这项测试最常在评估疑似有毒酒精中毒的患者时运用，但它有许多限制其有效性的注意事项。

渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）可以用mOsm/kg或mOsm/L来表示，可以用渗透压计（渗透压仪，摩尔浓度渗透压仪，摩尔渗透压仪）测量，渗透压计（渗透压仪，摩尔浓度渗透压仪，摩尔渗透压仪）最常用的一种是冰点下降度技术。临床上可以通过几个方程来估计血清渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）(OSMC)，这些方程涉及患者的血糖、钠和尿素氮，它们通常可以解释几乎所有测得的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。最常用的计算之一表示为：

    钠的数值因数(以毫摩尔/升表示)说明了导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的相应阴离子；其他两项中的数值将其浓度单位从毫克/分升转换为毫克/升，是通过除以物质分子质量的十分之一(道尔顿)来实现的。尿素氮的这个换算系数是2.8，葡萄糖的这个换算系数是18。同样，可以在这个方程式中加上附加的项以及相应的换算系数，以考虑乙醇和各种有毒酒精(假设它们已被测量，其结果以毫克/分升表示)：

测量的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）浓度(OsmM)和计算的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）浓度(OsmC)之间的差异就是渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙：

这个方程式的一个问题是单位不同，因为测量的形式是渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）单位(每公斤毫微渗透压)，而计算的形式是渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）单位(每升毫渗透压)。在临床上，这种单位的差异通常不被认为是显著的，并且该间隙可以用两个单位中的任何一个来表示；另一个重要的考虑因素是样本收集的时间。在比较测量和计算的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）时，这些样本应同时从同一采血中采集。使用既往的样本可能无法解释治疗过程中实验室数值发生的变化，并可能不好解释渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙。

如果发现渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差显著升高，则这两个值的差异可能表示血液中存在异物。框2列出了渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差升高的可能原因。关于构成正常的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差还存在广泛的争论。按照惯例，正常间隙被定义为小于或等于10mOsm/kg。这个值的原始来源是Smithline和Gardner的一篇文章，该文章声称这个数字是纯粹的约定。进一步的临床研究并未表明这一假设是正确的。一项对56名健康成年人的研究报告称，正常渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差范围为-9至+5mOsm/kg。一项对儿科急诊科人群(n=192)进行的研究发现，范围从-13.5到8.9。另一项研究观察了177名急诊科患者的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差，报告的范围从-10到20mOsm/kg。然而，这项研究的作者声明他们实验室关于钠的日常变异系数是1%。他们的结论是，这种不精确程度转化为关于渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙的9.1 mOsm/kg的分析标准偏差。仅仅是这种分析的不精确性就可以说明在许多病人的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙中发现的变化。其他研究者也表达了这种担忧，即钠、尿素氮、葡萄糖和渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）测定的微小误差也会导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差的巨大变化。因此临床医生应该认识到，患者的基线渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差可能存在很大范围的变异性。

在评估潜在中毒的酒精中毒患者时，使用渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙作为筛查工具存在几个问题。缺乏一个良好的正常范围是特别成问题的。例如，患者的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差可能为9mOsm/kg，按照传统上接受的10mOsm/kg的正常上限，这是正常的。然而，如果患者在摄入有毒酒精前的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差为-5mOsm/kg，患者的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差必须增加14mOsm/kg才能达到9mOsm/kg的新间隙。如果这种增加是由于乙二醇所致，则相当于86.8毫克/分升的毒性水平。此外，如果患者摄入有毒酒精的时间远离实际血液样本，渗透活性的原化合物将被代谢为酸性代谢物。这些代谢物不会影响渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙，因为它们是取代碳酸氢盐的阴离子，并在方程式中被双倍钠计算在内；因此不会检测到渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙升高。因此，患者可能在摄入后的某个时间点出现渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙和阴离子间隙的轻度增加。Steinhart报告了一名乙二醇中毒的患者，由于陈述的延迟，他的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙为7.2 mOsm/L。Darchy和他的同事提出了另外两例显著的乙二醇中毒病例，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙分别为4 mOsm/L和7 mOsm/L。这些病例中没有异常的渗透压间隙，推测是由于母体酒精的新陈代谢或低基线渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙掩盖了毒素的存在。

渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙是一种特别非特异性的检测，除了担心潜在的漏诊有毒酒精中毒外，只有其水平大于30至40 mOsm/L的时候才对有毒酒精中毒的诊断较高特异性。病例研究发现急救的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙大于或等于15 mOsm/L的患者更有可能患有中毒性酒精中毒以外的其他疾病，尤其是酒精性酮症酸中毒。此外，危重患者可能由于循环中的有机溶质，如氨基酸，导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙升高。

鉴于中毒性酒精中毒的缺乏特异性和晚期渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差不升高的的风险而，评估渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙应谨慎地作为临床决策的辅助手段，而不是作为排除中毒酒精摄入的主要决定因素。如果渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙特别大，这表明可能存在框2中的一种试剂。“正常”的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）差应谨慎解释，因为它可能不排除存在有毒酒精中毒。检测结果必须在临床表现的背景下进行解释。如果怀疑是这样的中毒，应推定地开始适当的治疗(即甲吡唑给药、血液透析等)，同时等待血清中疑似毒素水平的确认。然而，如果没有明确的酒精中毒病史的患者存在伴随的阴离子间隙和渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）间隙增加，尤其是那些检测到乙醇的患者(因为乙醇的存在在逻辑上会延迟有毒酒精的新陈代谢，并阻止阴离子间隙增加酸中毒的发生)，强烈建议和医学毒理学专家进行交流和沟通，因为经验性的甲吡唑可能并不是所有病例都必须的。