《辅助生殖技术用液注册法规》要点汇总

人类体外辅助生殖技术用液是指与人类配子和/或胚胎发生直接或间接接触，以准备、培养、转移或存储人类配子和/或胚胎的液体类医疗器械产品，如：取卵液、卵子与胚胎处理液、精子洗涤液、精子密度梯度分离液、精子制动液、体外受精液、卵裂胚培养液、囊胚培养液、配子/胚胎冷冻液、配子/胚胎解冻液、培养用油等。目前，此类产品在我国被作为第三类医疗器械进行管理。

化学成分或配比不同的产品应划分为不同的注册单元，但用于同一操作步骤的产品则可放入同一注册单元。如玻璃化冷冻液中为实现配子/胚胎玻璃化冷冻目的而依次使用的各成分或配比不同的溶液为用于同一操作步骤的产品，可放入同一注册单元。

注册申报要递交哪些资料？

（一）综述资料

      1.描述产品工作原理、作用机理（如适用），以及区别于其他同类产品的特征等内容。

      2.以表格形式提供产品配方（投料比）及终产品中所有组成成分的中英文化学名称、各组分理论浓度、作用。

      3.提供产品原材料相关资料，包括各原材料来源、质量控制标准及其确定依据、验证数据等。申请人应提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据、临床应用史等支持资料。说明组成材料中是否含有药品成分，若有请对其中所含药品提供获我国注册或获生产国（地区）批准上市的证明性文件。关于产品用水，请提供其质量控制标准和验证报告。

       4.型号规格：对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别，对于各型号规格的结构组成、功能及性能指标等方面加以描述，并明确各型号规格产品是否为一次量溶液。

       5.描述产品具体采用的包装容器的材料和规格。采用的产品包装容器材料应通过毒理学风险评定，提供其来源、质量控制标准及包装容器材料的安全性研究资料，或能够支持包装容器材料用于申报产品安全性的证明性资料及适用性分析。明确包装容器材料是否含有具有潜在致癌、致畸及致突变性风险的成分（如邻苯二甲酸酯等）。

       6.适用范围和禁忌症：提供产品适用范围、预期使用环境、适用人群及禁忌症信息。申请人应根据临床资料规范申报产品的适用范围，明确产品适用的体外辅助生殖阶段及其具体作用。如适用，应当说明产品不适宜应用的某些情况或特定的人群。

      7.提供参考的同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、组成成分、性能指标、适用范围等方面的对比情况，如参考产品为本企业产品，还需提供组成成分含量的对比情况。

（二）研究资料

1.产品性能研究

       （1）提供产品技术要求的研究和编制说明，详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，提供涉及的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

       （2）提供各组成成分浓度选择的依据。

       （3）根据产品预期用途，提供产品对配子功能、合子形成、着床前胚胎生长发育影响的研究资料；若产品中含有目前国内已上市产品中未使用过的成分，则需进一步提供着床后胚胎生长发育、行为发育影响的研究性资料。

      （4）提供本企业系列产品合用后对配子和胚胎发育影响的整体性研究资料。

      （5）提供产品中药物与其他成分相互作用及稳定性研究资料。

     （6）提供产品与市场上其他培养基和辅助生殖技术溶液兼容性的研究资料。

      （7）若含有抗生素成分，请分析说明抗生素对配子、合子或胚胎的影响。

      （8）产品可降解成分的降解可导致组分浓度降低以及有害副产物形成，提供存贮有效期内申报产品中可降解成分降解情况的研究资料，包括关键性组分的降解情况、有害降解产物的生成情况，分析说明降解产物对终产品潜在安全有效性的影响。

2.生物相容性评价研究

    需对成品中与母体、配子或胚胎直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。生物相容性评价研究资料需包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与母体、配子或胚胎接触的性质。产品与母体、配子或胚胎接触的性质需提供在取卵、取精、受精、体外培养、胚胎移植、冷冻解冻等过程中产品预期与人体、配子、合子/胚胎接触的情况，包括接触部位、接触方式、接触时间（包括积累接触时间），提供预期的最长接触时间。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

      对于可能接触母体的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括细胞毒性、致敏、刺激、热原等；对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括鼠胚试验和遗传毒性；对于可能接触精子的产品，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括人精子存活试验和遗传毒性。囊胚细胞数是一项评价胚胎发育状况的敏感和定量指标，鼠胚试验应兼用囊胚细胞计数法对发育期的胚胎进行分析（试验品处理组与阴性对照组相比囊胚细胞数应无明显差异）。对于以上不适用的项目，应提供充分的理由和论证。若可能，各项生物相容性试验需采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。若申报产品中（包括包装容器）所含成分具有致癌、致畸及致突变性潜在风险，生产商应对该成分的应用进行详细的分析说明，说明有无相关替代成分，并提供产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价资料。

3.生物安全性研究

    如产品中含有人源性成分、动物源性成分或DNA重组技术制备的成分，请提供关于病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性的风险分析及控制措施的描述和验证资料（可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》和《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等）。

4.灭菌/消毒工艺研究

      描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

5.产品有效期和包装研究

       提供产品有效期的验证报告（包括产品物理、化学、功能稳定性和包装密封稳定性的验证资料），及开瓶后抛弃日期的验证资料（多次量产品适用）。不同包装或容器的产品需分别提供。

6.临床前动物实验

如适用，需包括动物实验研究的目的、结果及记录。

7.其他资料

证明产品安全、有效的其他研究资料。

（三）生产制造信息

     1.详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺（包括详细配制过程描述，如适用），注明关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。如适用，请明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况并提交相应的验证资料。

    2.有多个研制、生产场地的，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价资料

    按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。进口医疗器械还应提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。

（五）风险分析资料

        体外辅助生殖用液体类产品风险分析资料应注意危害发生的对象包括人体（包括捐献者）、配子、合子和/或胚胎，应注意判定产品对人体、配子、合子和/或胚胎每一种可能的潜在危害，以及危害发生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性评定。另外，体外辅助生殖液体类产品应注意提供单个组分的风险分析，尤其是生物源性成分。

（六）产品技术要求

1.性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：

   （1）理化性能：外观、装量、pH值、渗透压、重金属总含量。对于精子密度梯度分离液等密度梯度离心介质及组织培养油，需制定密度性能指标，组织培养油、精子制动液需制定黏度要求。

        若产品为超出渗透压计（摩尔渗透压仪，摩尔浓度渗透压仪）测量范围的高渗溶液，则技术要求中渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）指标宜为稀释特定倍数后的指标值，并采用稀释后溶液进行渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）测量。

      （2）对于所含药品成分（如胰岛素、抗生素、白蛋白等），需制定药物定性、定量指标。

       （3）建议制定除以保持pH值和渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）为目的以外的所有组成成分定量要求和检测方法并检测，并提供相关指标的确定依据。若在终产品中无法测定，则请进行说明、提供相应证据，并提供由医疗器械生产企业进行的其原材料的定性鉴别测试数据。

     （4）产品使用性能相关指标要求：如对于精子密度梯度分离液等精子优选产品应制定活动精子回收率、处理后精子活力提升率等指标，精子制动液应制定精子制动性能指标要求。

      注：活动精子回收率=（处理后活动精子总数/处理前活动精子总数）×100%，处理后精子活力提升率=处理后精子活力-处理前精子活力，精子活力=（向前运动精子/精子总数）×100%

      （5）相关杂质控制指标（如适用，如组织培养油等）、有害降解产物含量控制指标。

       （6）对于可能接触卵子、合子或胚胎的产品，产品技术要求中需包括鼠胚试验性能指标。

        （7）无菌，细菌内毒素。

（七）产品说明书

     产品说明书需按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求制订，此外需注意：

      1.说明书中应对产品中不稳定成分（如谷胱甘肽、丙酮酸、维生素等）及外观（如颜色、透明度等）在保存过程中的变化对产品应用造成的影响进行相关提示。

       2.产品说明书及标签中应对产品及包装材料中相关致癌、致畸及致突变性成分予以明确（如有，如包装容器含有邻苯二甲酸酯成分等），提示相关的风险及应采取的安全预防措施。

       3.根据产品与市场上其他培养液和辅助生殖技术溶液兼容性的研究资料，增加相关警示信息。

       4.相关抗生素过敏的提示（如适用）。

      5.相关生物安全性的提示（含有生物源性成分的产品）。

       6.明确产品贮存条件及开瓶抛弃日期。

       7.明确产品使用条件及使用前预处理步骤。

如何撰写辅助生殖技术用液的临床评价？

部分体外辅助生殖用液类产品已进入《免于进行临床试验医疗器械目录》和《免于进行临床评价目录》，不在该目录的体外辅助生殖用液产品，建议结合申报产品实际特点及可提供的支持资料情况，选择合适的临床评价路径，包括临床试验和同品种临床评价路径。如企业拟通过同品种临床评价路径路申报注册，可考虑如下情况后进行综合评价：

　　1、考虑到体外辅助生殖用液类产品组分多样，在针对组分进行对比时，如选定的单一同品种产品组分不能覆盖申报产品的所有组分，可以考虑增加同品种器械，以支持单一同品种未能覆盖的申报产品组分。

　　2、对于生理盐成分、能量底物、酸碱缓体系、氨基酸、人血清白蛋白、抗生素等常见基础组分浓度的差异，如无法获得同品种各组分浓度，且以上成分浓度差异对安全、有效性的影响可通过性能指标的对比体现，如pH值、渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）、杂质限量、使用性能指标、鼠胚试验等指标的对比，可不提供浓度对比信息。与预期用途相关的特殊功能性组分需提供浓度对比信息，并评价差异性对安全有效性的影响。

　　3、进行同品种临床评价时，使用临床文献数据、临床经验数据时应注意评价指标应能反映产品的临床用途，体现产品相关的临床结局，如包含受精率、卵裂率、囊胚率、着床率、妊娠率等适用的指标。

辅助生殖技术用液相关审评建议有哪些？？？

器审中心在充分调研并借鉴其他国家和地区对ART用液类产品监管及上市申报、临床评价规定的基础上，结合我国法规及相关产业发展的需要，针对此类产品在临床评价及技术审评中存在的问题提出几点建议。

　　（一）扩充《免于进行临床试验医疗器械目录》

　　目前，培养用油已被纳入《免于进行临床试验医疗器械目录》。建议根据产品的技术成熟度及临床风险可控度，选取部分产品纳入下一批目录，精子密度梯度分离液、卵泡冲洗液等部分技术相对成熟、短时接触及风险程度较低的产品可被优先考虑。

　　（二）简化同品种路径审评方法

　　在对此类产品的注册审评中，企业反映较多的问题是，由于申报产品与已上市同品种产品在组成成分上存在差异，难以获得同品种产品各组分浓度数据，导致通过同品种比对路径提交临床评价资料的可操作性较差。对此，器审中心借鉴FDA等机构的审评要求，建议允许将所申报产品与多个同品种产品的组成成分进行比对，以证明所申报产品不含有新的组成成分，对无机盐等常见基础组分，不再强制要求提供浓度对比信息。

　　基础组分浓度差异对安全性、有效性的影响可通过性能指标参数（如pH值、渗透压（摩尔渗透压，摩尔浓度渗透压）、杂质限量、使用性能指标等）的对比来体现。对与预期用途相关的特殊功能性组分，需提供浓度对比信息，并评价差异性对产品安全性和有效性的影响。

　　（三）需进行临床试验的情形

　　结合产品风险程度，器审中心建议，对以下几种情形，需要通过开展临床试验来进一步验证产品的安全性和有效性。

　　1.产品含有国内已上市同类产品中未含有的新的组成成分。

　　2.产品的预期用途宣称与常规的国内已上市产品不同，如可改善精子活力、提高妊娠率等。

　　3.产品的主要成分浓度发生重大调整，而无充分的临床安全有效性支持资料。

　　（四）提出上市后随访要求

　　在国产产品首次获批上市时，有必要对其提出上市后随访要求，随访指标主要包括活产率、出生健康情况等。

　　以上建议基本涵盖ART用液类产品目前在我国进行注册申报时面临的临床评价中的所有难点。这些问题的解决可加快国产产品上市进程，促进我国自主研发的ART用液类产品更快地走向市场。

　　生命的诞生是一个神圣而精妙的过程，ART用液类产品直接作用于人类生殖细胞和胚胎，对此类产品的质量控制应比对普通医疗器械的质量控制标准更严格。在技术审评中，审评主体除严格按照法规及相关指导原则来审评各项非临床及临床评价资料外，还应严格审查产品质量体系相关文件，规范并强化风险管理，以促进体外辅助生殖技术的健康发展。

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