母乳渗透压影响因素及研究进展

  摘要：母乳是新生儿最佳的营养来源，但是为了满足营养需求或治疗疾病，新生儿尤其早产儿可能需要在母乳中添加营养素或药物，导致母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加。肠内高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养可能导致新生儿胃排空减慢、发生坏死性小肠结肠炎等胃肠道并发症。本文对母乳正常渗透压、母乳储存条件、巴氏消毒、各种补充剂的添加对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响进行综述。

　　母乳因其营养和免疫优势，是早产儿喂养的最优选择。早产儿在胎儿期的营养储备少，生后需要均衡地摄入更多的营养，以满足更快的生长速率及各种并发症的耗能。国内外指南均建议早产儿将母乳作为肠内营养的首选，并在母乳中添加母乳强化剂（human milk fortifier，HMF）满足早产儿的需求^［1, 2］。但是在母乳中加入营养素会增加母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压），有研究显示，添加营养素后随着母乳储存时间的延长，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）逐渐增高，而且渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）还受到多种因素影响^［3, 4］。早产儿胃肠道功能不成熟，肠内高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养可能导致早产儿胃排空减慢、胃食管反流、胃肠道耐受性差和坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）^［5, 6］。因此，即使母乳喂养的早产儿，也需要重视可能影响母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）变化的各种因素，防止肠内高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养所导致的并发症。本文对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响因素及相关研究进展进行综述。

一、   渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的测定

　　溶液渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）与溶液浓度和温度有关，与溶液中溶质的分子或离子总数成正比，与溶质中的分子或离子性质和大小无关。因此，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）也被称为渗透浓度。渗透浓度有体积渗透浓度和质量渗透浓度两种表示方式。体积渗透浓度的计量单位为mOsm/L，质量渗透浓度的计量单位为Osmol/kg（H₂O），常简写为mOsm/kg。同一种溶液中，体积渗透浓度（O_体积）与质量渗透浓度（O_质量）的换算关系为O_体积=O_质量ρV₀ /（V₁+V₀），ρ代表溶剂密度（kg/L），V₀代表溶剂体积（L），V₁代表溶质在溶剂中的体积（L）^［7］。

　　本文引用文献中的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）由不同仪器进行测定，因原文献未提及母乳密度及添加溶质的密度，所以本文采用了原文献的单位，未进行统一。

二、   母乳的正常渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）

不同文献中母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）略有不同，平均约为300 mOsm/kg^{［3，8, 9］}，与新生儿胃液渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）中位数266~294 mOsm/kg相仿^［10］。王双佳等^［8］对乳母产后5、10、30、180 d的母乳渗透压进行研究，发现随着泌乳期的延长，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）呈先略上升再略下降的趋势，但各泌乳阶段的母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）水平差异无统计学意义^［11］，说明乳母通过自我调节可以维持母乳中渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的稳态，从而对新生儿起到一定的保护作用。

三、肠内高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养的不良影响

　　Sántulli等^［12］对新生儿NEC患儿进行回顾性研究，结果显示这些患儿均接受过渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）超过750 mOsm/L的肠内高渗营养。Willis等^［13］研究显示，服用渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）>1 700 mOsm/kg高渗钙补充剂的患儿NEC发生率比服用渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）405 mOsm/kg钙补充剂的患儿高。Book等^［14］的研究中，与359 mOsm/L相比，肠内营养渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）为650 mOsm/L的新生儿NEC发生率更高（87.5%比25%）。Pascale等^［15］研究显示，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）达到539 mOsm/L时，低出生体重儿的胃排空延迟。对于新生大鼠，除了引起胃排空时间延长外，食用渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）≥765 mOsm/L的食物还会出现由于脱水导致的死亡率增加^［16］。2019年Ellis等^［17］进行了渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）对新生儿和低出生体重儿影响的系统评价，结论是尚无一致的证据表明300~500 mOsm/kg范围内的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）与新生儿不良胃肠道症状相关。
　　影响渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的混杂因素较多，肠内营养的配方组成差异使渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）难以作为评估不良影响的独立因素，而且体外营养液的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）不一定代表体内的实际渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。因为伦理的原因，近年关于新生儿高渗透压营养的前瞻性研究较少，很多肠内高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养的研究对象为新生动物，而渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）对人类和其他动物肠道产生的实际不良影响可能不同。所以，关于渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）研究结果的解释可能受到限制。

最近的早产儿喂养指南也未提到肠内营养的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）上限^{［18, 19］}。只有1976年美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）提出，肠内高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养可能是导致NEC的一个因素，建议婴儿肠内营养的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）不超过450 mOsm/kg^［6］。尽管这个建议基于经验共识而不是实验证据，但高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）营养对新生儿肠道的风险已在动物和人类研究中得到证实，尽量减少渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的增加是目前临床中谨慎的选择。

四、母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的主要影响因素

溶质数量对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响较大，母乳中对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）影响较大的溶质主要为单糖和双糖、矿物质、电解质、氨基酸、水解蛋白质和三酰甘油^［17］。储存条件、巴氏消毒对于母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）也有一定的影响，但是影响不大。

　　（一）母乳本身渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的变化及影响因素

　　母乳采集后，储存的温度、时间及加热对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）均有影响。

　　1.储存对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响：研究显示，母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）与储存的温度和储存时间有关。与室温下0 h的母乳比较，4℃条件下，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）随着储存时间的延长而下降，储存72 h时母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）明显下降；而-20℃储存30 d，母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）不受影响^{［20, 21］}。分析原因可能在低温条件下母乳中的酪蛋白聚集发生凝胶现象，导致母乳中分子量减小，从而渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降低。而冷冻母乳在冻融过程中脂肪球分解，三酰甘油或脂肪酸浓度增加，又导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）升高。所以，冷冻后又解冻的母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）与新鲜母乳相比变化不大。

2.巴氏消毒对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响：有研究表明，与新鲜母乳［渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）中位数300（288~348）mOsm/L］相比，巴氏消毒（62.5℃水浴加热30 min）使渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）略降低［中位数296（281~304）mOsm/L］^［22］。分析原因可能为热处理使母乳中的蛋白质变性，降低了母乳中的溶质数量，从而导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降低^［23］。

　　（二）口服制剂对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响

　　早产儿常需要服用各种口服制剂，包括各种微量营养素补充剂，如钙、磷、铁等矿物质和维生素A、D；治疗性口服药物，如布洛芬、熊去氧胆酸；功能性药物，如水合氯醛等。口服制剂有粉剂、片剂、混悬剂、胶囊等多种剂型，同一种口服制剂剂型不同，渗透压可能不同，且使用剂量及稀释方式也会影响渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）^［24］。

　　口服制剂是新生儿肠内营养的常见添加剂，也是引起肠内渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增高的主要因素之一。但大多数新生儿口服制剂的说明书未提供渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）参考值。1997—2021年间，有几项研究检测了铁剂、维生素滴剂、钠补充剂、叶酸、氢氯噻嗪等新生儿常用口服药物的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压），发现60%~94.8%的口服药渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）>500 mOsm/kg^{［24, 25, 26, 27］}，超出了AAP推荐的450 mOsm/kg的安全限值。而且有些早产儿因为营养需要和临床并发症，可能每天需要口服1种以上药物。高渗口服药物单独给药或与肠内营养联合给药可能会增加胃肠道不良反应的风险^［24］，因此，临床使用口服制剂时必须考虑渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。如何将口服制剂的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降至可接受的安全范围是近年的研究热点。

　　1.低渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）口服制剂对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响：渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）较低的口服制剂可以单独给药或者根据药物渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）和使用剂量与其他药物或母乳联合使用。例如Shah等^［24］检测咖啡因的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）为162 mOsm/kg，单独口服或者加入母乳中喂养总渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）均在安全范围内。

2.高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）口服制剂对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响：高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）口服制剂可以通过加入足够体积的水或母乳进行稀释以降低口服制剂的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。Chandran等^［27］检测氢氯噻嗪的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）为618.6 mOsm/kg，用1∶2比例的纯净水稀释即可将渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降至309.3 mOsm/kg，用母乳稀释需要1∶7的比例，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）可降至444 mOsm/kg。但是口服制剂的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）非常高时，用大量的水或母乳稀释的方式并不适合喂养量小的早产儿。该研究检测熊去氧胆酸的渗透压为3 413.6 mOsm/kg，水稀释比例为1∶8，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）可降至426.7 mOsm/kg，而母乳的稀释比例需要1∶35方可将渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降至429.7 mOsm/kg。因此，对于渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）较高的药物，在血药浓度不影响治疗效果的情况下，分次喂养是推荐的方法。临床工作中需要综合考虑药物剂量、渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）和稀释用溶剂的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压），并计算每种稀释溶剂的体积，保证渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）≤450 mOsm/kg。

（三）宏量营养素补充剂对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响

　　Choi等^［9］研究显示，在100 ml母乳中添加1 g碳水化合物、1 g乳清蛋白、1 g水解蛋白后，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）分别平均增加20、4、38 mOsm/kg，而且渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的增加与添加剂量存在线性关系，渗透压与碳水化合物、乳清蛋白、水解蛋白的相关性分别为R²=0.76、0.82、0.99。碳水化合物补充剂和水解蛋白是母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增高的主要原因。通过母乳中淀粉酶的酶解作用，添加的碳水化合物被分解为单糖或低聚糖，从而增加绝对溶质负荷，引起渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增高。该研究还发现，与乳清蛋白相比，水解蛋白渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加较大，差异有统计学意义，可能原因为水解蛋白中的多肽或氨基酸含量较高，溶质数量相较于乳清蛋白多，从而渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加较多。

　　与碳水化合物和蛋白质相比，在100 ml母乳中分别添加脂肪乳剂0.5、1、2、4 ml，母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）逐渐降低，但脂肪乳剂量与渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）之间的相关性很弱（R²=0.33）^［9］。原因可能是研究所应用的脂肪乳剂为50%的脂肪溶液，在一定程度上稀释了母乳，但也可推测出脂肪乳对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响很小^［28］。

Morlacchi等^［29］对118例早产儿母乳样本的宏量营养素进行分析，根据母乳的宏量营养素含量，在100 ml母乳中加入蛋白质（1.4±0.1）g、碳水化合物（2.3±0.5）g、脂肪（0.3±0.1）g，使100 ml母乳最终含有脂肪4.4 g、碳水化合物8.8 g和蛋白质3 g的最佳比例。结果显示母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）在强化前为（300±16）mOsm/kg，强化后为（376±66）mOsm/kg，强化后的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）在AAP推荐的安全范围内。

　　（四）HMF对母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响

　　与单个宏量营养素补充剂和口服制剂不同，HMF是将各种宏量营养素和维生素、矿物质按照一定比例进行组合的商业添加剂。市售的HMF主要来源为牛乳，加入母乳中可增加母乳的能量密度和早产儿所需的各种营养素。

　　已经有多项研究表明HMF可使母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增高^{［30, 31, 32］}。HMF对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响与其成分和使用剂量相关。Herranz Barbero等^［33］将2种品牌的3种HMF（品牌A HMF，品牌B的 B1型HMF和B2型HMF）进行比较，其中A和B1标准强化1 h的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）约480 mOsm/kg，B2渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）为432 mOsm/kg。分析可能与B2 HMF中糖含量较低并增加了对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）影响不大的脂肪有关（A含糖62%、水解蛋白25%；B1含糖66%、水解蛋白20%；B2含糖32%、水解蛋白36%、脂肪18%）。不同品牌的HMF对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响程度主要与HMF中碳水化合物的组成和蛋白的处理方式有关。HMF中碳水化合物糖的含量和组成、蛋白的水解程度是导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）变化的主要因素^［22］。单糖或寡糖含量高的HMF比含量低的HMF渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加幅度大；含有水解蛋白比不含有水解蛋白渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加的幅度大^{［33, 34, 35］}。另外HMF的使用剂量不同对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的影响也不同，同一种HMF的浓度越高，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）越高^［3，33］。

　　近年来，人乳来源的强化剂逐渐成为母乳强化研究的热点。2021年Ulus等^［36］采用减容和去乳糖的方法（将母乳均质化和蒸发冷凝后，在0℃下进行离心去除乳糖），将捐赠母乳进行浓缩加入早产儿母乳中，不仅提高了母乳的能量密度，总渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）也控制在AAP推荐的安全范围内。而且相较于牛乳来源的HMF，人乳来源的HMF还可以减少早产儿的喂养不耐受。

　　强化母乳的储存时间对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）也有影响。有文献报道母乳标准强化1 h与10 min相比，母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加2.5%~5%，4℃下储存24 h，渗透压进一步增加约4%，差异有统计学意义^［9］。

　　此外，HMF加入不同种类的母乳时总渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）也会有所不同。有研究比较HMF加入巴氏消毒母乳及新鲜母乳后的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）变化，同样剂量的HMF加入巴氏消毒母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加幅度比加入新鲜母乳低20~30 mOsm/L^［22］。分析原因除了巴氏消毒使母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）略降低外，还可能是巴氏消毒使母乳中的过氧化氢酶、脂肪酶、淀粉酶等失活，致使强化剂中的宏量营养素降解力减弱，导致渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加较少^［37］。

本文所述以上因素均可以影响母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压），临床工作中，早产儿在接受强化母乳喂养的同时还需口服多种营养补充剂和药物，多种因素可能共同影响母乳的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。Kreissl等^［22］在母乳中添加标准剂量的HMF，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加至436 mOsm/L；每额外补充0.5 g蛋白质，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）增加23.5 mOsm/L，添加蛋白质3 g时渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）可达605 mOsm/L；在此基础上，加入3滴铁剂（含9 mg铁）、1粒甘油磷酸钙和1粒复合维生素胶囊，渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）可增加至868 mOsm/L，远远超过AAP建议的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）安全范围。Shah等^［24］在20 ml强化母乳（渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）400 mOsm/kg）中加入复合维生素0.5 ml（10 853 mOsm/kg）和硫酸亚铁3 mg（15 mg/ml，3 117 mOsm/kg），母乳总渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）约为679 mOsm/kg，超过了AAP建议的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）安全范围。

综上所述，与人工喂养相比，母乳喂养有着不可替代的优势，但在进行母乳喂养时应注意，母乳储存条件、巴氏消毒、添加营养添加剂和口服各种药物等均可能导致母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）发生改变。如何在营养素及药物添加的过程中将母乳渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）平衡在合理范围，是保障顺利进行肠内营养需要考虑的必要因素。

引用本文

引用本文: 苑静, 孙之星, 淡海涛, 等.  母乳渗透压影响因素及研究进展 [J] . 中华新生儿科杂志（中英文）, 2023, 38(4) : 246-249. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2023.04.014。